免疫介导的造血干细胞破坏涉及再生障碍性贫血(AA)的病理生理。在这种情况下,使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢霉素的免疫抑制治疗方法(IST)是成功的。艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)在难治性AA中具有活性,大概是通过延长骨髓祖细胞来实现的。

  最初设计该II期临床实验以评估新诊疗断定的严重AA中的标准IST,后来对其进行了修改以添加艾曲波帕(eltrombopag),以同时解决免疫破坏和干细胞耗竭问题。主要结局是3个月和6个月的总体缓解率(ORR)。入选了38例患病者。17例(45%)仅接受了免疫抑制医治,而21例(55%)接受了额外的艾曲波帕(eltrombopag)。ORR为74%。

  接受IST +艾曲波帕(eltrombopag)的患病者具有相似的ORR(76%vs 71%,p = 0.72),完全缓解率(38%vs. 29%,p = 0.73)和中位反应时间(84 vs. 57天,p = 0.30) ),与仅接受IST的人相比。IST组的2年总生存几率是91%,而IST + 艾曲波帕(eltrombopag)的是82%(p = 0.82)。加入艾曲波帕(eltrombopag)后未发现累积毒性。

  在标准IST中加入艾曲波帕(eltrombopag)具有良好的耐受性,并产生相似的反应。获得性再生障碍性贫血(AA)是一种潜在的致死性骨髓(BM)衰竭综合征,其特点是造血干细胞(HSC)和祖细胞稀少,并具有不同阶段的血细胞降低和骨髓腔脂肪浸润。潜在的机制包括免疫介导的攻击,端粒缺陷和固有的HSC间隔不足。能够单独地或共同发生这些(系统自动过滤词),大部分涉及效应T细胞。

  历史医治包括使用大剂量化疗和同种异体干细胞移植(SCT)以及淋巴毒性免疫抑制治疗方法(IST)。马抗胸腺细胞球蛋白(
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hATG)与环孢素(CSA)的组合产生60〜80分%的反应率,并与单独的任一试剂和兔ATG改善的总体存活(OS)。随后,比起hATG单独用类固醇(65%对39%)时,没有存活差异添加的CsA对类固醇和hATG导致3个月显著更高的总体反应率(ORR)。这些结果可能会受到初期传播感染病去世率的影响。IST初期使用粒细胞集落刺激因子(GCSF)可将初期去世率降至8%,ORR为82%,完全缓解(CR)为43%。

  患病者在30%左右仍耐火常规IST。这种难治性可能说明自身免疫性T细胞的消融不完全或存在坚持免疫攻击时HSC的大量消耗。因此,与HSC受体结合并延长祖细胞数量的药品可能特殊有益。血小板生成素(TPO)通过c-mpl在巨核细胞上的结合来调节血小板的产生,成熟和释放。C-mpl在HSC和祖细胞上表达,并在鼠类研究中添加了重组TPO扩增的原始HSC。

  所有患病者均符合毒性评估标准。总体而言,两个医治组均具有可接受的毒性。来自两个队列的七名患病者(占18%)尽管进行了广泛的处方医治,但仍发生了输液反应。反应大多是低级的(除了IST + GCSF队列中的一个3级(系统自动过滤词),该患病者已被取消研究),没有过敏反应。这些反应包括畏寒,呼吸困难,发烧和皮疹,并根据需要延长类固醇,抗组胺药和哌替啶的剂量来对应。

  在这两个队列中,很少有需要住院(≥3级)的感染一并发生的不良症状,发生在5/38(13%)患病者中。其中包括1例尿路感染和1例CMV病毒血症(均在IST + GCSF队列中),以及2例来源不确定的发热性中性粒细胞降低症。

  常见的非血液学不良(系统自动过滤词)包括高血压(IST + GCSF队列中n = 5(29%),皮疹(11%; IST + GCSF队列中n = 4),恶心(11%)和非特异性关节痛苦(11%; n = 4)。IST + GCSF组中有7名(18%)患病者报告疲劳,包括2级3-4级。两名来自IST + GCSF队列的患病者发生3-4级转氨性炎和高胆红素血症,调整药品后即可逆转。在IST + GCSF队列中,其他3级(系统自动过滤词)包括蛛网膜下腔出血(n = 1)和血清病(n = 1)。一名接受IST + GCSF医治的70岁患病者在第63天死于细菌性败血症。因此,该研究的100天去世率为3%。

  艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)是一种口服合成的小分子非竞争性TPO激动剂,最初由美国食品药物管理局(FDA)批准用于医治慢性免疫性血小板降低性紫癜。E-PAG的单药活性在40%至45%的IST难治性AA患病者中至少有一个系得到证实,从而使其在这种情况下获得FDA批准。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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