尼达尼布(nintedanib)显示出对FGFR酪氨酸激酶1-3和PDGFR酪氨酸激酶的抑制作用。

  尼达尼布(nintedanib)与同类竞争分子的对比显示,尼达尼布(nintedanib)在三重血管激酶面板上更有效,具有更平衡的抑制谱。尼达尼布(nintedanib)与舒尼替、vandetanibpazopanib,并行和基于IC50值确定cediranib化验,尼达尼布(nintedanib)VEGFR1-3之前报道的效力,PDGFRα和β,FGFR1-3能够复制的IC50值<100nmol/l,略低的IC50值VEGFR23和PDGFRα和β。Sunitinib、vandetanib、pazopanib和cediranib在浓度<100nmol/l时抑制VEGFR-2和-3,但它们对PDGFR的抑制作用较弱,且相对于对FGFR的抑制效果明显下降。cediranib是一个显著的例外,它对fgfr的抑制作用与尼达尼布(nintedanib)相当。在这项对比中,索拉非尼(sorafenib)是效力小的药品,在测试的激酶组中IC50值≥100nmol/l。

  尼达尼布(nintedanib)能有效抑制FGFRs和PDGFRs以外的致癌RTKs。

  先前报道的激酶靶谱显示尼达尼布(nintedanib)是一种三血管激酶小分子TKI。在这些新发现的目标激酶是大家都知道的管制通过基因改变,因此能够作为致癌要素在人类恶性肿瘤。这些包括在非小细胞肺癌亚群中改变的激酶,如Ret(2nmol/l;和原肌球蛋白受体激酶A(TRKA)(35nmol/l。激酶Abl1和Kit(区别为13和9nmol/l)也被认为是几种肿瘤类别的突变的驱动要素,包括白血病。尼达尼布(nintedanib)还可抑制
尼达尼布,Nintedanib,维加特,Ofev,印度尼达尼布,,乙磺酸尼达尼布
DDR1和ddr2,这被认为参与了炎症和纤维化过程。

  TKIs在体外激酶检查中干扰激酶活性的事实并不一定意味着这种活性将转化为细胞活性。正如证明的那样,添加trk特异性抑制剂恩替替尼(entrectinib)能够减少pTRKA和pERK1/2水平,其浓度低至1nmol/l。相比之下,减少pTRKA和pERK1/2水平需要更高浓度的尼达尼布(nintedanib)(≥1000nmol/l)。尼达尼布(nintedanib)和entrectinib的EC50值计算为955和117nmol/lcuto-3.29细胞和557和2.3nmol/lKM12细胞系,区别为。因此,尽管尼达尼布(nintedanib)是一个相对的有效抑制剂TRKA激酶面板,这种力量不转化为抑制受体磷酸化和下游讯号在恶性肿瘤细胞系轴承TRKA重组。

  为了更具体地研究尼达尼布(nintedanib)的细胞抑制能力,我们对该药品在大量细胞系上进行了测试(Ricerca240-OncoPanel)。尼达尼布(nintedanib)显示出了治疗效果对不同适应病症的242种癌细胞株中的12种,包括胃癌、慢性骨髓性白血病、AML、NSCLC、肾癌、横纹肉瘤和甲状腺癌。这些细胞系携带驱动突变,可能是尼达尼布(nintedanib)的潜在目标。例如,AML细胞系MV-4-11仅表达突变的FLT3ITD等位基因,该等位基因作为致癌驱动因子,并被尼达尼布(nintedanib)抑制,GI50为53nmol/l。在12个敏感细胞系中,有10个在16个尼达尼布(nintedanib)靶标激酶中发生了突变、扩增或过表达(尼达尼布(nintedanib)靶蛋白激酶中不携带突变的两种敏感细胞系是携带418突变的高度突变的A-427(NSCLC)细胞系和携带311突变的肾细胞癌细胞系G-401。此外,a-427细胞系具有高度复杂的扩增模式。

  通过查询敏感细胞系所代表的那些肿瘤类别的TCGA数据集,以确定16种尼达尼布(nintedanib)靶向激酶的总改变频率。大约42%的胃癌病例在上述16个基因中的任何一个都有分子改变。变化检查在急性髓系白血病和慢性淋巴白血病研究大多是突变与扩增或重组。尼达尼布(nintedanib)-sensitive激酶过表达的细胞株,在某种阶段上,也在各自的TCGA数据集。总之,尼达尼布(nintedanib)-sensitive细胞系从242年恶性肿瘤面板包含在激酶基因改变尼达尼布(nintedanib)的目标。

  尼达尼布(nintedanib)的靶点可能是驱动突变对体外肿瘤细胞系生长的影响。

  我们测定了NSCLC细胞系NCI-H1703(PDGFRfrfr和FGFR1ampl.)、胃癌细胞系KatoIII(FGFR2ampl.)、子宫内膜癌细胞系AN3CA(FGFR2mut.)和乳腺癌细胞系MFM-223(FGFR2ampl.)对尼达尼布(nintedanib)医治的反应。在较低纳摩尔范围内,尼达尼布(nintedanib)处置对4种细胞系的生长均有抑制作用:NCI-H170310nmol/l、KatoIII176nmol/l、AN3CA152nmol/l、MFM-223108nmol/l。

  与预测期望的一样,索拉非尼(sorafenib)也是NCI-H1703和KatoIII细胞系的弱抑制剂(EC50值区别为258和383nmol/l)。索拉非尼(sorafenib)对PDGFR和FGFR激酶的活性非常弱。尼达尼布(nintedanib)之间的差异,证实了舒尼替,索拉非尼(sorafenib)在NCI-H1703细胞讯号通路分析PDGFBB刺激。尼达尼布(nintedanib)和舒尼替尼(sunitinib)可以以浓度依赖的方法减少pMAPK、pAKT和pPDGFR的血清水平,减少到10-50nmol/l,而索拉非尼(sorafenib)只能在高测试浓度为1mol/l时才能完全干扰MAPK、AKT和PDGFR的活化。

  尼达尼布(nintedanib)在浓度≥10nmol/l时抑制PDGFBB刺激后MAPK的激活。磷酸化AKT也有同样的作用。此外,在尼达尼布(nintedanib)浓度≥30nmol/l时,也能够看到作为细胞凋亡标志的PARP转化为裂解PARP。相比之下,我们还研究了伊马替尼(imatinib)的作用,这种TKI对PDGFR的抑制作用较弱。伊马替尼(imatinib)仅在测试的高浓度(1000nmol/l)时干扰MAPK和AKT的激活,导致cPARP讯号微弱。尼达尼布(nintedanib)和伊马替尼(imatinib)之间的这种差异是因为伊马替尼(imatinib)抑制PDGFRB激酶活性的效力较低(10倍),这一点由伊马替尼(imatinib)与尼达尼布(nintedanib)的EC50值证实。

  NCI-H1703和KatoIII细胞系都有两种遗传扩增。PDGFRA和FGFR1在NCI-H1703细胞中局部扩增,而FGFR2和PDGFRA在KatoIII细胞中扩增。为了确定是哪一种基因改变推动了这两种细胞系的增殖和存活,我们进行了敲除实验。PDGFRAKD中尼达尼布(nintedanib)浓度的延长导致pMAPK和pAKT讯号的完全丧失。尼达尼布(nintedanib)加入FGFR1KD也对pAKT和MAPK讯号有影响,但影响阶段较小,这表明NCI-H1703细胞主要是由PDGFRA扩增驱动的。

  在具有尼达尼布(nintedanib)靶标驱动突变的恶性肿瘤适应病症中,胃癌显示FGFR2扩增率为4%-10%。我们分析了尼达尼布(nintedanib)作为这一组的代表,对KatoIII细胞增殖和生存途径的影响。据报道,该细胞系的FGFR2拷贝数延长为17。尼达尼布(nintedanib)抑制该细胞株的增殖,IC50为176nmol/l,并干扰bFGF刺激的KatoIII细胞中MAPK和AKT的活化,区别减少到100nmol/l和30nmol/l。在同一实验中,pan-FGFR抑制剂PD173074以30nmol/l的IC50抑制KatoIII细胞增殖,并以低至10nmol/l的浓度干扰MAPK和AKT。

  NSCLC腺癌细胞株LC-2/ad携带CCDC6-RET融合作为驱动突变,我们也测试了其对尼达尼布(nintedanib)的反应,因为我们发现RET也是该药品的靶点(EC50值=149nmol/l)。在同一实验中,vandetanib,一种基于Ret抑制作用的已面市的医治甲状腺癌的药品,给出的EC50值为247nmol/l(数据未显示)。

  基于此前尼达尼布(nintedanib)抑制Flt3的报道我们对与小分子BET(溴域和地外)家族抑制剂BI894999(新型BET抑制剂BI894999对癌细胞中HEXIM1的上调和异种移植瘤模型的抗癌活性的影响很感兴趣。尼达尼布(nintedanib)与BI894999的结合完全抑制了MOLM-13和MV-4-11-BAML细胞的增殖,而在Flt3野生型细胞系中未见有益作用。

  尼达尼布(nintedanib)在带有尼达尼布(nintedanib)靶向驱动改变的肿瘤异种移植物中的体内抗癌作用。

  由于尼达尼布(nintedanib)能在体外有效抑制NCI-H1703NSCLC细胞系的生长,而NCI-H1703NSCLC细胞系具有PDGFR的扩增,因此我们决定分析其在荷瘤小鼠体内的抗癌效果。体内实验药品剂量的选择是基于先前发表的报告,该报告显示尼达尼布(nintedanib)和vatalanib>1mol/l峰值血浆浓度的暴露剂量为100毫克/kg。

  从NCI-H1703细胞的体外活性来看,尼达尼布(nintedanib)在体内抗癌作用方面是三种化合物中强的,在100毫克/kg时TGI值为107%,可导致肿瘤收缩。相比之下,PDGFR抑制剂伊马替尼(imatinib)75毫克/kg,每日1次或2次,区别高达45%和58%的TGI值。vatalanib每天医治一次,剂量为100毫克/kg,TGI为73%,与抗血管生成药品治疗效果一致。所有医治的耐受性都很好,这从所有医治组在医治时间段的体重延长就能够看出(数据未显示)。

  尼达尼布(nintedanib)单独及联合BET家族抑制剂BI894999的抗癌治疗效果通过皮下的mm-4-11-bAML模型进行评估。单剂BET抑制剂BI894999的TGI值为78%,尼达尼布(nintedanib)为92%,联合使用药的TGI值为99%。在联合医治组中,8只动物中有7只存活到实验结束,只有一种医治与去世无关。在BI894999医治组中,所有的动物都必须在第50天左右按照终止标准实施安乐死,而在尼达尼布(nintedanib)组中,有5只动物在第100天实施安乐死。尼达尼布(nintedanib)一瓶好多钱?尼达尼布(nintedanib)在哪儿能够购买到?在老挝有100毫克和150毫克的,想买老挝的和孟加拉碧康的能够咨询[药道网]。详情请扫码咨询:

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