艾曲波帕(eltrombopag)、艾曲博帕的临床研究-

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2021年1月6日00:29:56艾曲波帕(eltrombopag)、艾曲博帕的临床研究-已关闭评论
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艾曲波帕(艾曲博帕)首先由Duffy等人开发,随后使用一种测定法筛选小分子文库,以鉴定刺激TPO受体相关的转导途径的结构。

  艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)首先由Duffy等人开发,随后使用一种测定法筛选小分子文库,以鉴定刺激TPO受体相关的转导途径的结构。这类分子具有几个重要特点:首先,它非常小(564.6 Da),并且与TPO受体的结合非常精确。其次,它只能在人类和非人类灵长类动物中做到这一点,阻止了在其他动物模型中的功效研究。物种特异性是由于存在于TPO受体跨膜区499位的氨基酸(灵长类中的组氨酸和所有其他物种中的亮氨酸)。第三,艾曲波帕(eltrombopag)似乎通过与跨膜结构域结合而激活了TPO受体,这与与远端同源受体结构域结合的TPO(和TPO肽模拟物)不同。

  2007年,I / II期研究对118例难治性或重复发性慢性ITP患病者(44个中心)进行了研究。该研究让患病者参加了一项随机,双盲,安慰剂对照研究,接受30 毫克安慰剂或艾曲波帕(eltrombopag)的医治,50mg或75mg的剂量(以1:1:1:1的比例),坚持6周。主要终点是在第43天的血小板计数高于50×109/ L。对随机使用的类固醇,先前的脾切除术和基线血小板计数进行分层。艾曲波帕(eltrombopag)具有良好的耐受性,并高达剂量相关反应血小板计数高于50×109的患病者百分比第43天的安慰剂,30 毫克,50 毫克和75 毫克剂量的/ L区别为11%,28%,70%和81%。接受艾曲波帕(eltrombopag)30、50和75 毫克组的第43天的平均血小板计数区别为26×109/ L,128×109/ L和183×109/ L。安慰剂组的血小板中位数为16×109/ L。

  值得注意的是,该试验表明,接受高剂量艾曲波帕(eltrombopag)医治的
艾曲波帕(eltrombopag)、艾曲博帕的临床研究-
患病者出血趋势有所减少。到第15天,超过80%的高剂量(50 毫克和75 毫克)患病者血小板计数延长,出血明显降低:在6周的试验中,出血发生率区别为14%,17%,7%和4对于安慰剂,区别为30mg,50mg和75mg剂量的%。在为期6周的试验期内,该计数一直保持不变,但大多数患病者在停止医治后恢复了基线水平。在这项研究中,有一个报告称有多种合并症的患病者去世,但与使用艾罗莫帕格无关。艾曲波帕(eltrombopag)与轻微不良(系统自动过滤词)相关(例如,头痛占20%),并且耐受性良好。在研究时间段没有其他明确的与医治相关的不良(系统自动过滤词)报道。

  在接下来的II期研究中,参加最初的6周研究的患病者有资格参加长期开放标签延伸研究-EXTEND研究(艾曲波帕(eltrombopag)扩展剂量研究)。在这项研究中,该药品每日口服一次,目标血小板计数为50至200×109/ L,目的是使同时使用的ITP药品(例如皮质类固醇)逐渐降低。对医治时间为151天的89位可评估受试者进行的中期分析显示,基线血小板计数低于30×109/ L的61位受试者(73%)中,有43位血小板计数> 50×109/ L。大多数可以维持血小板计数的上升,并显示出出血(系统自动过滤词)降低的趋势。

  在一项多国III期随机,安慰剂对照研究中,对110例慢性ITP患病者进行了类似的有希望的报道。这项研究的目的是评估每天一次艾曲波帕(eltrombopag)(50 毫克)的治疗效果,安全特性和耐受性,并探讨将剂量提高至75 毫克的治疗效果。血小板计数低于30×109/ L的患病者按1:2的比例随机分配至安慰剂(37例)或口服艾曲波帕(eltrombopag)50 毫克每日一次(73例)。如果在第3周血小板计数少于50×109/ l,则允许每天一次剂量升至75 毫克(74例患病者中的33例)。

  主要终点是血小板计数> 50×109的患病者人数在第43天高达/ L。在6周时,接受安慰剂医治的6名患病者和接受艾曲波帕(eltrombopag)医治的患病者43名(59%)高达了主要终点。反应不受预定义的研究分层变量(基线血小板计数,既往脾切除术,ITP药品同时使用)或既往医治次数的影响。此外,在艾曲波帕(eltrombopag)组,发生WHO 2-4级出血的出血发生率显着减少,与安慰剂组的36%相比,有16%的患病者发生了出血(概率0.49 [95%置信区间0.26至0.89]P= 0.021)。同样,不良(系统自动过滤词)很少发生,两组之间没有显着差异。艾曲波帕(eltrombopag)组的6例患病者肝酶略有延长。由于临床前啮齿类动物研究引发起关注,因此在研究时间段对白内障进行了密切监控,但在任何试验中均未发现过量风险。

  这些患病者未评估抗血小板抗体和血小板生成素水平,目前尚不明白这些变量对医治反应有何影响。然而,已经提出,诸如艾曲波帕(eltrombopag)之类的血小板生成剂可通过调节性T细胞改善免疫调节,并且这些试剂可恢复免疫耐受性。在II期和III期研究中评估了艾曲波帕(eltrombopag)对慢性ITP生活质量的影响,在6周的期间内,安慰剂与医治组之间以及应答者与非应答者之间无显着差异。这可能是由于该次要终点的随访时间短且样本量小。

  与健康相关的调查表现已纳入许多最新的临床实验中。在由1542名患有慢性ITP的受访者完成的一项调查中,患病者愿意接受血栓栓塞(系统自动过滤词),肝脏异常和血小板降低症的重大风险,以获得更大的治疗效果,并避免使用皮质类固醇。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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